GMP取样标准

取样指令

取样涉及的程序、管理

原辅料、包装材料的验收取样、半成品、成品取样

水、沉降菌、浮游菌、悬浮粒子检测

法规、指南

取样方法：

1、对原辅料、半成品（中间产品）、成品、副产品及包装材料、工艺用水都应分别制定取样办法。

2、对取样环境的洁净要求、取样人员、取样容器、取样部位和顺序、取样方法、取样量、样品混合方法、取样容器的清洗、保管、必要的留样时间以及对无菌及麻毒、精神药品在取样时的特殊要求等应又明确的规定。

3、原辅料、内包装材料，可在仓储区原辅料取样间或支架式层流罩内取样。

4、取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。

5、中间品、成品取样可以在生产结束时进行，也可以在生产过程的前、中、后期取样。

（1）  原则：根据取样计划单进行取样，取样时，应注意样品的代表性。

（2）  取样一般由经过培训和考核的专职取样员进行。

（3）  样品容器在取样前即应帖上事先准备好的取样标签，以免发生差错。混合样品及分样，应在符合洁净度要求的取样间进行。

（4）  取过样的包装、取样日期和相应的化验申请单上要作上取样标记。

（5）  取过样的包装要重新密封，防止包装内的材料受到污染或在运输或处理过程中散落并造成污染。应帖上取样标签，以使得在重新打开包装时易被观察到。取好样的包装要放回原货位。

取样数量：

1、一般原辅料总件数n ≤3时，每件取样；n为4_~300时，取样数为  ，n＞300时，取样数为 。

*直接样品：直接取自物料的样品称直接样品。

**混合样品：将一定数目的直接样品混合均匀后获得的样品称为混合样品。

2、中药材总件数n<5或为贵细药材时，每件取样；n为5_~99时，取样数为5；n为100_~1000时，按n的5%取样；n>1000时，超出部分按1%取样。

3、半成品（中间产品）、成品、副产品、包装材料、工艺用水及特殊要求的原料按具体情况另行规定。

4、取样量为全检所需数量的3倍，特殊情况另定。

*   对于内包装材料，取样量参照国家标准GB/T2828—2003逐批检查计数抽样程序及抽样表(适用于连续批的检查)

取样记录：

1、取样时必须填写取样记录，内容有取样日期、品种、代号或编号、规格、批号、数量、来源、取样件数、必要的抽样说明和取样人签名等

2、每件被抽样的容器上要贴上“已取样”

复检取样：

1、原辅料发放时，发现其有疑问应重新取样复验

2、超过规定的储存期的原辅料，应重新取样复验，合格后方可发放

3、每份样品应有标签，标明品名、批号、代号或编号、取样日期、取样人、请验项目等。

送样：

取样结束后，应将送检样品和批化验记录送至各化验室；留样样品送到留样室，并用专门记录本进行留样库入库登记。

取样管理程序

1、原辅料、包装材料初检合格后，由仓库保管员填写“申请检验单”，中间产品、待包装品、成品、环境监测、水质监测、人员卫生监测由各部门授权人员按规定频次填写“申请检验单”。“申请检验单”一式两联，第一联通知取样员取样，第二联留存。

2、取样员接到“申请检验单”后，准备取样器具，到规定的地点取样，贴上取样证并填写取样记录。

3、QA取样完毕后，样品质保部QC负责人。

4、QC负责人接到样品后及时安排监测。

5、检验员按检验操作规程进行检验。

取样操作规程

原辅料取样办法

程　　序：

1.取样员按“请检单”内容准备取样器具、取样容器到仓库办理取样手续。

2.取样员在取样时，应核对请验单的内容与供货是否相符。

3.根据原辅料总件数确定取样件数，当n≤3时，每件取样；n为4—300时，取样量为 +1 ；当 n≥300时，取样量为 +1。

4.取样员更衣、清洁及消毒双手、戴上手套、帽子、口罩进入取样室（或使用取样车）

5.在取样室或取样车内取样，用取样捧按不同方向、深度取样，样品数量可供三次以上检验用样品放入洁净容器内，严盖容器，贴上样品标签，标签内容有品名，数量或重量，批号，取样日期。

6.在已取样的原辅料外包上即时每包贴上“取样证”。

7.在取样的准备工作，取样过程，结束阶段均须遵守《取样管理规定》和《取样操作规程》。

原辅料取样操作规程：

1．质保部取样员接到取样通知后，做好以下准备工作：

1.1 根据请验单的品名、规格、数量计算取样样本数，取样量，原则如下（n为来料总件数）：当n≤3时,每件取样; 当n＜300时,随机抽取件 ;当n＞300,随机抽取 。取样量至少为一次全检量的3倍.

1.2 准备清洁干燥的取样器、样品盛容器和辅助工具(手套、样品盒、剪刀、刀子、标签、笔、取样证等)前往规定地点取样。

          固体——不锈钢探子，不锈钢勺、不锈钢镊子等

取样器

          液体——玻璃取样管、玻璃或塑料油提。

   样口盛装容器——具盖玻璃瓶或无毒塑料瓶。需取微生物限度检查样品时，以上相应器具均应灭菌。

    2、取样

    2.1 取样前应先进行现场核对：

     2.1.1 核对物料状态标志。物料应置待验区，有黄色待验标记。

     2.1.2 请验单内容与实物标记应相符，内容为品名、批号、数量、规格、产地、来源，标记清楚完整。进口原辅料应有口岸药检所的检验报告单。

    2.1.3  核对外包装的完整性，无破损、无污染，密闭。如有铅封，扎印必须清楚，无启动痕迹。

2.1.4  现场核对如不符合要求应拒绝取样，向请验部门询问清楚有关情况，并将情况报质保部负责人。

    2.2  按取样原则随机抽取规定的样本件数,清洁外包装移至取样室内取样。

    2.3  取样程序

打开外包装，根据待取样品的状态和检验项目不同采取不同的取样方法：

2.3.1  固体样品用洁净的探子在每一包件的不同部位取样，放在有盖玻璃瓶或无毒塑料瓶内，封口，作好标记（品名、规格、批号等）。

2.3.2  液体样品摇匀后（个别品种除外）用洁净玻璃管或油提抽取，放在洁净的玻璃瓶中，封口、作好标记。

2.3.3  微生物限度检查样品用已灭过菌的取样器在每一包件的不同部位按无菌操作法取样，封口，做好标记。

3、取样结束

3.1  封好已打开的样品包件，每一包件上贴上取样证。

3.2  填写取样记录。

3.3  协助请验部门将样品包件送回库内待验区。

3.4  按规定程序清洁取样室。

4、取样器具的清洗、干燥、贮存按《取样器具的清洗》（编码）执行。

包装材料取样办法

程　　序：

1.取样员按“请检单”内容，根据与药品直接接触和不与药品直接接触的具体情况，作出相应的取样准备，并到仓库办理取样手续。

2.取样员在取样时应核对请验单的内容与供货是否相符。

3.根据不同包装材料与总件数，确定取样数量。

3.1使用说明书、标签、盒、箱、瓶：n≤3万，取100张（个）；3万<n<15万，取150张（个）；n>15万取>300张（个）。

3.2硬质空心胶囊：n≤3时，逐件取样；n为4—300时，取样量为 +1 ； n≥300时，取样量为 +1。

3.3铝箔、复合膜、逐卷抽样、抽样量总共1m。

4.取与药品直接接触的药包材样品时，取样人员须在取样室或取样车内取样，样品放入洁净容器内密封、贴上标签、标签内容有品名、数量、批号、取样日期。

4.1对于内包装材料，取样量参照国家标准GB/T2828—2003逐批检查计数抽样程序及抽样表(适用于连续批的检查)进行。

5.在已取样的包装材料上即时每包贴“取样证”。

6.在取样的准备工作，取样过程，取样结束阶段须遵守《取样管理规定》和《取样操作规程》。

包装材料通用取样规则

1  批号划分：如认为是在同等条件下生产出来的包装材料，并于一次交的货，可看一车批号。如一次发了的货中有不同的生产批号或不同的批号原料制成，则每一个部分应看一个单独批。

2  取样方法：样品在质量规格上应能代表该批产品，所以应取自包装格料的几个部位，同时每部位抽样几个相同。

3  取样应做到该批的剩全部份不受损害或污染。

4  样品处理：如一个批号量以几个包装的形式定料的，则可按下表从一定数量包装中取数，每份样品的取样量应相接近。

    一批的包装数              待取样的包装

       1-15                      全部

       16-25                       4

       26-90                       5

       91-150                      8

       ＞160                      13

    如包装集中在一些在单元，例如托板上，则用同样原则来决定样品应取自几个托板。

    例如一个批号共60箱，分在三人托板上取1或2箱。

5  单元数：从一个批号中所取样的单元数应等于物理检查数加上用于化学试验或其他规定试验的数量。

6  建议：下述情况可作为规则的可允许例外处理：

    ——如抽样时破坏保护性包装，一旦按正确数目取样，将造成相当量的物料单元不合理的包成。

——从物料待定部位取样十分特殊，例如同形铝箔的内部。

内包装材料取样操作程序

1、QA接到取样通知后，作好以下准备工作：

1.1  根据请验单位的品名、规格、数量，按照企业标准或企业与供应商调定出和各检测项目按《内包材料取样操作程序》（编码）执行。

1.2  计算取样样本数和取样量。

1.3  根据样品的性质准备适宜的取样器皿、器具（如带封口的无毒塑料袋，具盖玻璃瓶或无毒塑料瓶、不锈钢镊子、手套等）和辅助工具（样品盒、剪刀、笔、标签、取样证等）前往规定地点取样。

2、取样

2.1  取样前应先进行现场核对：

2.1.1  核对物料的状态标志，物料应置待验区内，有待验标志。

2.1.2  请验单的内容与实物标记应相符，内容为品名、批号、数量、规格、产地、来源，标记清楚完整。

2.1.3  检查包装的完整性，无破损、混杂、污染、启动痕迹。

2.1.4  现场检查如不符合要求，应拒绝取样，向仓库保管员询问清楚情况报质保部负责人。

2.2  将外包装清洁后，在取样室内找开内包装，带上洁净的手套，用不锈钢镊子等工具在上、中、下随机取样，将样品放入干净的无毒塑料袋中并封口，作好标记（品名、规格、批号等）。

    2.3  微生物检查样品，用已灭菌的不锈钢探子在每一包件的不同部位按无菌操作法取样，放入灭菌的样品盛装容器内，封口，作好标记。

3、取样结束

3.1  封好已打开的样品包件，每一包件上贴上取样证。

3.2  填写取样记录。

3.3  协助仓库保管员将样品包件送回库内待验区。

3.4  按规定程序清洁取样室。

4、取样器具的清洗、干燥、贮存按《取样器具清洗方法》（编码）执行。

中间产品取样办法

程　　序：

1.取样员按中间产品请验单后准备好取样器具、容器。按《人员进出洁净区标准程序》（编号）进入生产车间中间站。

2.取样员在取样时应核对请验单的内容与中间产品是否相符。

3.根据中间产品件数，确定取样件数，当中间产品总包装件数的n≤3时，应逐件取样；当n>3时，按 +1 取样量随机取样。

4.在样件中用取样棒按不同方向、深度、使取样具有代表性，并取可供三次以上检验用量。

5.将样品放入洁净容器内，密封，在容器内贴上标签，标签内容有品名，数量或重量、批号取样日期等。

6.在已取样的中间产品外包上即时每包贴上“取样证”。

7.在取样的准备工作、取样过程及结束阶段均须遵守《取样管理规定》和《取样操作规程》。

成品取样办法

程　　序：

1.成品在入库前，生产车间应填写成品请验单送交质管部门，请验单内容包括品名、批号、规格、数量等。

2.由检验室指派专人到成品存放地/在线包装地按批取样，每批成品在不同的包装内抽取一定的小包装，使抽取的样品具有代表性，并可供三次检验量。

3.按请验单的内容与成品的标签进行核对，无误后方可取样，取样后再随机取样检验，登记检验台帐。

4.在取样的准备工作，取样过程，结束阶段均应执行《取样管理规定》和《取样操作规程》（编号）。

分样和送样

程序：

1  散装药品：通过所有生产工序，尚没有最后包装的成品。

2  成品：系指经过包装在内的全部生产工序的药品。

3  留样：系指一个批号的用于稳定发型中用于法定目的的原因，内包装材料，印刷包装材料及成品具体代表性的样品。

4  试验样品：系指取样后即按质量标准受实验进行收货检查或成品入库最终检验的药品。

1．取样：应制定规定最少取样量的清单，此清单用语取样前后进行查对。

   按有关规定SOPs和指地进行取样。原料和包装材料的样品有质管部取样员按化验申请取样，而散装成品可有质管部的取样员也可由生产车间的操作工或中间控制人员根据BPR或有关SOP取，然后由质管取样员加以收集。

    原料和包装材料通常只留法定样品，不留稳定性考察样品，有机溶液及酸碱等品种不留法定样品。

    成品则留一份法定样品及一份稳定性考察样品，其中稳定的性考察留样的批数和留样的量由QR按不同品种的考察 计划决定，稳定性考察的样品量通常必须包括微生物，无随和热原检查的样品量。

    一定要做到，是时间只取一个样品，样品容器一经区域青年感即贴上相应标签，以避免差错。

    取样员按样品清单一次性取样后在样品室按该清单分样。

2．分样：所取的样品应有代表性，假如是批号有2个混合样品（如Ⅰ、Ⅱ）则每天一个留检样品由等量的混合样品混合组成。

用清洁包装玻璃广口瓶或下玻璃瓶管容器，容器贴上质量 部标签，在标签上注上取样代号（若有的话），在相应化验申请上签名和签署日期。可用透明塑料袋作为收集散装包装材料如胶囊等样品的容器。

3.送样品和留样：将试验品和化验记录送微生物定，送样后，就在化验申请微生物方法号或生物方法号标上X，表示样品应做微生物检查或生物试验，将样品容器送化验室并随送去化验记录。

    将留检样品送入留样室（印刷包装材料应由包装管理室保存），并用专门记录本进行留样库入登记。

4．样品容品的收集：在送样时，把以前检验后剩余的样品退回，以便作出清洁，销毁或方法研究等适当处理。

对取样的要求和指南意见：

ICH Q7A

7.3 进厂物料的取样和测试

7.30 除去7.32中指出的物料，对于每批物料至少要作一个鉴别试验。在制造商对供应商有一套审计体系的前提下，供应商的分析报告可以用来替代其它项目的测试。

7.31 对供应者的核准应当包括一次评估，提供足够的证据 (如过去的质量记录) 证明该制造商始终都能提供符合规格的物料。在减少内部测试之前至少应当对三批物料作全检。然而，最低限度每隔一定时间应当进行一次全检，并与分 析报告进行比较。分析报告的可靠性应当定期进行检查。

7.32 工艺助剂、有害或剧毒的原料、其它特殊物料、或转移到公司控制范围内的另一个部门的物料可以不用测试，前提是能取得制造商的分析报告，证明这些原料符合规定的规格标准。对容器、标签和批号记录进行目测检查应当有助于鉴别这些原料。对这些物料不作现场测试应当说明理由，并用文件作证。

7.33 取样应当代表被取的那批物料。取样方法应当规定：取样的容器数，取样部位，每个容器的取样量。取样容器数和取样量应当根据取样方案来决定。取样方案的制定要综合考虑物料的重要程度、变异性、供应商过去的质量情况，以及分析需用量。

7.34 应当在规定的地点，用规定的方法取样，以避免取样的物料被污染，或污染其它物料。

7.35 被取样的容器应当小心开启，随后重新密封。这些容器应当作标记表明样品已抽取。

8.3 工序间的取样和控制

8.30 应当制定书面程序来监测会造成中间体和原料药质量特性变异的工艺步骤的进程，并控制其生产情况。工序间控制及其接受标准应当根据项目开发阶段或者以往的生产数据来确定。

 8.31 综合考虑所生产中间体和原料药 的特性，反应类型，该工序对产品质量影响的程度大小等因素来确定可接受的标准，检测类型和范围。 前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间控制的标准越严(如分离，纯化)。

 8.32 关键的中间控制 (和工艺监测)，包括控制点和方法，应当书面规定，并经质量部门批准。 8.33 中间控制可以由合格的生产部门的人员来进行，而调节的工艺可以事先未经质量部门批准 ，只要该调节在由质量部门批准的预先规定的限度以内。所有测试及结果都应当作为批记录的一部分，全部归档作证。

8.34 应当制定书面程序，说明中间物质、中间体和原料药 的取样方法。取样方案和程序应当基于科学合理的取样实践。

 8.35 工序间取样应当按能防止污染所取的样品、其他中间体或原料药的程序进行。应当制订保证样品收集后的完整性的程序。

 8.36 通常不必要对旨在监测和/或调节过程而做的工艺间测试进行异常数据调查。

11.7 留样

11.70 留样的包装和储存是为了今后可能会对原料药批号的质量进行评价，而不是以将来的稳定性测试为目的的。

11.71 适当标识的每一批原料药的留样应当保留到有制造商规定的该批号的有效期过后一年，或该批产品分发后三年，以长的为准。对于有复测期的原料药，相似的留样应当保留到制造商全部分发完该批号后三年。

11.72 留样应当储存在原料药储存的同样的包装系统中，或者与销售包装相同，或更具保护性。应当留足够的量来至少做两次法定的全分析，或者没有药典专文时，两次质量规格的全分析。

 原文来源：http://www.fenglins.com/