高效送风口风险评估报告

×××生物制药工程有限公司

1 目的

运用缺陷分析质量工具之一《潜在失效模式和后果分析》的方法，找 到能够避免或减少这些潜在失效发生的措施，降低高效净化单元在运行过 程中的风险。

2 范围

适用于本公司洁净区域内的所有高效净化单元。

3 定义

3.1 失效

在规定条件下（环境，操作，时间）不能达成既定的功能；

在规定条件下，产品的参数值不能维持在规定的上下限之间。

3.2 潜在失效模式及后果分析（FMEA）

潜在失效模式及后果分析（FMEA： Potential Failure Mode and Effects Analysis），是一种系统化的可靠性定性分析方法。通过对系统各组成部分 进行事前分析，发现、评价产品、过程中潜在的失效模式，查明其对系统 的影响程度，以便采取措施进行预防的分析方法。FMEA 依靠的是对工艺和 产品本身的理解，FMEA 方法将复杂的工艺分割成小的可管理的步骤进行分 析。

FMEA 有三种类型，分别是系统 FMEA、设计 FMEA 和过程 FMEA，本质 方法没有区别，主要是针对的对象不同：

图-1 FMEA 涵盖的全过程

SFMEA ——  对产品开发过程策划综合评估，通过系统子系统分系统不 同层次展开自上而下逐级分析更注重整体性逻辑性。

DFMEA ——  对设计输出评估识别和消除产品及每一零部件的设计缺 陷。

PFMEA ——  对工艺流程的评估识别和消除制造、服务过程中每一环 节的潜在隐患。

4 职责

4.1 工程部负责起草 PMEA；

4.2 工程部、项目部、质量部负责审核 PMEA；

4.3  总经理部负责批准 PMEA。

5 程序

5.1 概述

高效送风口（高效过滤器+送风口等，又被称之为高效净化单元）是一种提供洁净环境的空气净 化单元，可灵活地安装在需要高洁净度空气的工艺点上方。它主要由送风 口、高效空气过滤器、散流板等组成，制药厂所用高效过滤器的边框要求为铝合金或者不锈钢材质，送风口的材质可以是 A3 钢喷塑、铝合金和不锈 钢。

×××生物制药工程有限公司，在净化生产车间的 B 级、C 级、D 级区 域内都使用高效净化单元来提供净化空气。并且采用顶送、侧下回的气流 流行模式，送风量根据房间体积和产尘源的情况而定。

A 级层流虽然也是用高效过滤器来提供净化空气的，但它的要求更高、 情况更复杂（还有风速均匀性要求）。为此，没有将 A 级层流的风险评估列 入本文中进行，而是将它单独地来进行风险评估。

5.2 确定功能要求

高效净化单元的功能是在运行过程中，能够满足 GMP 规范和 GB 50591-2012 所赋予的工艺要求。

高效过滤器的过滤效率：≥99.97% 高效过滤器的泄漏率：≤0.01%

该要求与 ISO 14644 和 EN 1822 中的描述基本一致，与 PIC/S、ISPE、EU GMP 和 FDA cGMP 中的要求相类似。

一般在高效过滤器安装完成后，就基本没有条件再来进行过滤效率的检查，通常只是检测它的泄漏率（简称检漏）是否符合要求。检漏的周期 按照相关法规的要求，也只是每半年~一年进行一次。

5.3 描述失效的后果

高效净化单元的失效有两个情况，一种是高效过滤器产生泄漏；另一 种情况是高效过滤器被所积尘埃堵塞。

5.3.1 一旦高效净化单元产生尘埃粒子的泄漏

它的空气过滤效率就达不到 99.97%，或者泄漏率就大于 0.01%。对于 可最终灭菌的注射剂来说，结果会造成成品中不溶性微粒和可见异物的增 加。对于非最终灭菌的注射剂来说，严重时可能还会导致成品的无菌指标 不合格。

药品的出厂检验是通过抽检来进行的，根据抽样检测的概率计算公式：

P =（1-q）n

式中：q——问题产品的比率；

n——抽检样品的数量；

p——在问题产品的比例为 q、抽样数量为 n 的前提下，成品检 验为合格而被放行的概率。

假设：问题产品的比例 q 为 30%，抽样的数量为 2 个，根据概率计算 公式，则有P =（1-30%）2=（1-0.3）2= 0.72 = 49%

可见检验判为合格的概率接近 1/2 了，也就是说这样的产品两批中就 由一批被检验为合格。这样会影响到患者用药的安全性，给市场带来很大 的风险。

公式也可参考图片：

5.3.2 一旦高效净化单元被所积尘埃粒子堵塞 它的送风量就会下降，净化区域的换气次数也就降低。不能够起到有效的净化作用，同时房间之间的压差也会受到影响。 然而，上述两种失效的情况是完全可以通过检测来发现的，只是说这种检测是间歇性地（半年~一年）进行的。平时的在线监测还不能够代替上 述失效的检测，这样就存在一定的风险了。

5.4 评估严重度（SEV）

表-1  后果严重度等级表

由于本文的风险评估不涉及到 A 级层流（A 级层流的风险评估单独进 行），所以后果的严重性等级不会达到 10 分的极端情况。

5.5 确定原因

采用“头脑风暴”针对需要的功能，列出潜在的所有失效模式。

 送风口箱体设计不合理，导致焊接部位的泄漏；

  高效过滤器与送风口衔接部位密封的泄漏；

 高效过滤器本身过滤层的泄漏；

 PAO 浓度检测口（或发烟口）的泄漏；

 由于初、中效的前期除尘效果不佳，导致高效过滤器过早堵塞。

5.6 评估频度（OCC） 将潜在失效出现的可能性进行分级，并对可能性进行量化来表示。

表-2  失效发生频度等级表

5.7 纠正预防（消减）措施的描述

为了符合 2010 版 GMP 的规范和 GB 50591-2010 的要求，我们调研了 众多高效净化设备的生产厂家，在现有国内高效净化单元产品的基础上进 行优化选择。采取了纠正预防（消减）措施，从而最大限度的降低高效净 化单元的风险，保障产品的质量，降低药品生产工程的风险。

一些纠正预防措施为净化设备公司多年实践的积累的经验（如：康菲尔、Rfilter等），以下为纠正预防措施的具体描述。（参考http://www.fenglins.com/category/gaoxiaosongfengkou/）

5.7.1 降低高效净化单元尘埃粒子泄漏的措施

（1）提高送风口箱体设计的合理性，减少焊接部位泄漏的可能性

在 2010 版 GMP 实施前，国内没有要求用 PAO 来进行检漏。所以对送风口的设计存在许多不合理的地方，这些不合理的地方成为送风口焊接泄 漏的潜在风险。原来压条密封送风口的设计没有考虑 PAO 气溶胶这样的穿 透性，其外形见图-2 所示。

 图-55老式送风口图片   图-3  77

这种焊接上去的密封面，虽然它与边框是满焊的，并且还经历过喷塑。 但从实际情况来看，还是存在着 PAO 泄漏的很大风险。为了适应 PAO 检漏 的需要，改进后的送风口设计如图-3 所示。

它的密封面是折边而来的，所以泄漏的可能性很小了，只存在一个 45⁰ 角相拼部位的焊接。按照这个思路做成的送风口成品如图-4 所示，它的焊 接面即使渗漏也不会进净化区，而是渗漏进入工艺层。

目前康菲尔、苏州华泰（原来的苏净华泰）、Rfilter等生产的送 风口都是这个形式。康菲尔是用铝合金的型材来制作送风口的，苏州华泰 和Rfilter是 A3 钢喷塑的。

 图-4  新型送风口图片      图-5  85

（2）降低高效过滤器与送风口衔接部位密封的泄漏可能性 市场上高效过滤器与送风口的密封形式有以下三种形式：

以前高效过滤器与送风口的密封都是采用压条来进行的，不可避免的 会存在接缝（见图-5），考究一点的这个接缝做一个雌雄搭扣。这种压条虽 然有一定的弹性，但要保证 PAO 检测时泄漏率小于 0.01%，还是很难做到 的。即使当时勉强做到了，在经历一次停产后，由于密封材料的热变形不 同和老化，情况就变得更加困难了。

 图-6  聚氨酯发泡树脂密封条形式

这种形式是对上述弹性压条密封的改进，整个的密封条没有接口， 它的弹性更好、耐老化程度也很强。它是在高效过滤器的边框上预先开一 条槽，然后用机械将聚氨酯发泡树脂注入该槽内（见图-7 所示）。发泡后自 然形成一圈密封条，该密封条光滑、平整、没有接头。

图-7  聚氨酯发泡树脂注入设备

 液槽密封的形式

液槽密封的形式能够更好的解决 PAO 检测的泄漏问题，而且安装方 便，液槽密封高效过滤器见图-8 所示。

图-8  液槽密封高效过滤器

液槽密封果冻胶的选用也是非常关键的，康斐尔过滤设备（昆山）有 限公司采用美国 WM Plastics Inc 公司的果冻胶。并且在配置时严格控制固化 剂的比例，用试验来控制其表面张力。使果冻胶形成合适的表面张力，既 具有良好的“修复记忆性”还具有良好的“吸合密封性”，从而保障 PAO 检 测际使用时不会出现渗漏。

在高效的安装过程中如果对中不好，插入液槽果冻胶中的刀偏向任意 一侧也会引起泄漏。康菲尔和Rfilter的送风口，在它的送风口边上 有限位装置。高效插入时靠着这个限位装置，能够确保密封的刀插在中间。 插入后的锁住装置还能够避免刀口接触高效液槽的底边，是国内设计相对 最合理的。

另外过滤器液槽位置的不同，也还是稍有一些差别。图-3 所示的是液槽在高效过滤器下方的设计图，液槽在高效上方的送风口设计见图-9  所示。

图-9  液槽在上面的设计图

高效过滤器液槽的设计一个在上方、一个在下方，单从密封的效果来看不存在差别。液槽设计在上面的（图-9 所示），那在液槽的下面与送风口 边框和高效的边框间存在一个循环不到的气流死角。液槽设计在下面的（图-3  所示），类似的气流死角不在净化区域，但上游浓度的检测会存在差异（PAO 气溶胶浓度较实际偏大）。所以上述两款送风口设计方式（图-3 和图-9）各有长处，也各自存在一定的弊端。

（3）降低高效过滤器本身的泄漏 高效过滤器的泄露带来的风险相对较大，新版 GMP 后实施后，国内颁布了 GB 50591-2010 的标准。但对国产滤纸却没有进一步的标准来规范， 所以采用进口的 HV 滤纸是降低风险的唯一选择。当然，过滤效率的效率要 达到 99.97%，必须采用 H14 的高效过滤器。康斐尔过滤设备（昆山）有限 公司过滤器采用的是进口 HV 滤纸，机器用点熔胶来对滤纸进行固定，自动 进行折纸，减少人工折纸和插入固定滤纸的“梳子“对滤纸表面所造成的 伤害。

高效过滤器的检漏要半年或一年才进行一次，所以该项风险相对来说 是最大的。我们化解该项风险的有效办法是，将发生的可能性尽量降到最 低。目前国内能够做到对每台出厂的过滤器进行检测的厂家屈指可数，康 斐尔、剑桥、华泰列入其中。他们的的每台高效过滤器有唯一的编码，并 与检测报告书相对应。

图-10 EN1822 中最易穿透粒径分布图

一般在工厂做 PAO 检测时，气溶胶的粒径为 0.3µm（热发）、0.5µm（冷 发）。康斐尔过滤设备（昆山）有限公司在出厂检测时，是用癸二酸二（2- 乙基）己酯（DEHS）来进行过滤效率测试和检漏的。DEHS 气溶胶的粒径为0.2µm，该粒径与 MPPS（Most Penetrating Particle Size）的粒径 0.18µm 最 为接近（见图-10）。

而且康斐尔过滤设备（昆山）有限公司是在上游气溶胶浓度 20~80μg/L， 面风速 0.6~0.9 米/秒（一般送风口的高效靠近上限，用于层流的高效靠近 下限）的标准情况下检测过滤效率和泄漏率的。

康斐尔过滤设备（昆山）有限公司的高效过滤器，在两面都带有喷塑 的金属网，他的目的就是保护高效过滤器在包装、运输和安装过程中对滤 纸的伤害。

（4）降低 PAO 浓度检测口（或发烟口）的泄漏可能

在送风口上 PAO 浓度检测口（或发烟口）是贯穿高效过滤器上下游的（见图-4 所示），所以它的泄漏就等于高效的泄漏。为此，康菲尔和昆山市 珐玛德克采用的是进口成熟产品。在与框架的密封处，除放置丁基橡胶密 封垫外，还用硅胶来进一步的确保不泄漏。

在图-4 所示的送风口中，使用了两个活接口。一个是用来 PAO 气溶胶 发尘的，另一个是检查上游浓度的。在实际情况中，我也可以只用一个活 接口的做法。它既作为 PAO 气溶胶的发尘口，又作为上游气溶胶浓度的检 测口。将两个密封点降为一个密封点，减少了泄漏的可能性，苏州华泰的 送风口就是着用做的。

（5）降低设计和实际运行的风速，提升高效运行的可靠性 上面已经提到高效过滤器在工厂做检验时，都是有一个标准风速和上游气溶胶浓度的。如果我们高效的实际运行风速超过该标准风速，那么此 时的过滤效率会低于报告书上的，同时泄漏率也会超过报告书上的。所以 如果我们高效的实际运行风速低于该标准风速，那么运行的可靠性就相对 提高了。

另外，从暖通设计的概念中我们可以了解到：

  风量∝风速

  阻力∝（风速）2

  风机功率∝（风速）3 由于阻力与风速的二次方成正比，当风速提高一倍时，它的阻力将是原来的 4 倍。

由于风机的功率与风速的三次方成正比，当风速降低一半时，风机的功率可以降低约 88%。 这提示我们在净化设计的时候，可以选择较大的开孔率、规格大一点的高效过滤器。虽然建造时的成本有所增加，但对日后的运行成本和可靠 性都是非常有利的。

最后还要强调一下在设计过程中，洁净风柜的风机应采用变频的形式， 避免风机突然启动的冲击力损坏高效过滤器。

5.7.2 降低高效过滤器过早堵塞的可能性 初效过滤器（G1~G4）用作对新风机大颗粒尘埃的过滤，主要作用为去除＞3μm 的尘埃。中效过滤器（F5~F9）用作末级过滤器的预过滤（有些 公司会在中效后再安装亚高效，进一步对高效保护），主要作用为去除 1~3μm 的尘埃。

国内市场上的初、中效过滤器一般都不检测，有些甚至于根本没有中 效过滤器，用的都是初效过滤器。这样就导致部分细粒子直接由高效来承 担，影响了高效的正常使用寿命。我们选用康菲尔或者昆山珐玛德克的初、 中效过滤器，他们对批产品是进行检测的，也不会有用初效充当中效的现 象发生。

 图-11  蓬松玻纤毡

用于制作初、中效的材料一般有无纺布和蓬松玻纤毡两种，蓬松玻纤 毡的价格相对于无纺布要高一些。蓬松玻纤毡的初阻力也会相对于无纺布 高一些，但是蓬松玻纤毡（见图-11）的容尘量要比无纺布优秀得多。

选用合适几何形状的初、中效过滤器（见图-12），增加它的容尘两，也能够起到对高效过滤器的保护作用。有条件的还可以在中效后面加装亚 高效过滤器，进一步的对高效过滤器加以保护。

图-12  初、中效的几何结构形式

考虑到外界环境的空气条件不是很好，在洁净风柜的进风口加装尼龙 过滤网（见图-13），来对初、中效进行保护。这个滤网是可以反复清洗使 用的，使用一周后就会看到它表面积聚的灰尘和虫子。该滤网一备一用， 可减少初、中效的更换频率。

图-13  新风过滤网

5.8 评估探测度（DET） 探测度的直接功能是评定现有的控制对失效后果的检测程度，我们将其也按照等级来用分值表示。

表-3  失效能被检测的等级表

注：表格中采用了开区间与闭区间的表示方法。

5.9 计算风险度

根据概率的加法法则，功能要求风险发生的概率是各个相互独立风险 点概率的总和， 所以我们将单个风险点的标准定得相对低一点。

 表-4  单个风险点评估标准

注：风险度（RPN）=  严重度（SEV）X  频度（OCC）X  探测度（DET）

失效模式及后果分析表(表-5)中通常情况是指国内市场产品的普遍情 况，我们采用了随后的纠正预防（消减）措施。从消减后的 RPN 数据可以 看出，总的风险度已经降低至 20 以下，大大的低于我们设立的可接受标准。 然而要说明的是，在这种情况下并不意味着已经没有风险了。在我们 药品生产过程中，始终具有潜在的风险。我们通过对系统进行风险评估， 采用纠正预防（消减）措施，只是找到一个风险相对较低的系统来运行。 在实际药品生产过程中，我们不能够掉以轻心，仍然需要有较高的警惕性，来洞察任何偏差和风险的发生。